Introducción
En abril del 2020 se reportó en varios países de Europa y en EE.UU. un síndrome inflamatorio en niños relacionado temporalmente con la pandemia por enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19)1. A este síndrome se le denominó síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico temporalmente asociado a coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2) (PIMS-TS) por el Colegio Real de Pediatría de Reino Unido, los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) y la Organización Mundial de la Salud2. Se presenta entre cuatro y seis semanas posteriores a la infección por SARS-CoV-22. La presentación clínica es similar a la enfermedad de Kawasaki, aunque predominan los síntomas gastrointestinales, cardiacos y el estado de choque3. Su identificación y reconocimiento oportuno es fundamental para establecer el tratamiento y mejorar el pronóstico.
Durante el transcurso de la pandemia se han empleado distintas terapias, principalmente gammaglobulina y esteroides4–6. En casos refractarios al tratamiento inicial, se ha utilizado terapia biológica, como tocilizumab7.
Se presenta el caso de un paciente con diagnóstico de PIMS-TS con refractariedad al tratamiento y adecuada respuesta a la alternativa terapéutica con tocilizumab.
Caso clínico
Paciente de sexo masculino de cuatro años previamente sano. Inició con fiebre de cinco días de evolución cuantificada en 40 °C, persistente y con respuesta parcial a antipiréticos, irritabilidad, dolor abdominal y vómito. Acudió a valoración médica e inició cefixima sin mejoría. Posteriormente presentó hiperemia conjuntival y dermatosis maculopapular en tronco y extremidades, por lo que fue llevado a urgencias.
Ambos padres cursaron con COVID-19 cuatro semanas previas a su padecimiento. Exploración física: irritable, edema bipalpebral, inyección conjuntival, faringe hiperémica, presencia de linfadenopatía cervical anterior izquierda de aproximadamente 0.5 cm, dolorosa a la palpación. Pulsos saltones, llenado capilar inmediato y eritema palmar. Durante las primeras horas presentó deterioro respiratorio y datos de choque, por lo que ingresó a la unidad de terapia intensiva pediátrica (UTIP). Exámenes de laboratorio: leucocitosis 22,070/μl a expensas de neutrofilia 17,810 μl, linfocitos 1,990 μl, trombocitopenia 75,000/μl, hiponatremia 130.5 mmol/l, elevación de transaminasas, alanina aminotransferasa 111.3 U/l, aspartato aminotransferasa 51 U/l, hipoalbuminemia 2.38 g/dl, hipertrigliceridemia 300 mg/dl, discreta elevación de transaminasas, bilirrubina total 1.61 mg/dl a expensas de directa 1.59 mg/dl, elevación de velocidad de sedimentación globular (VSG) 21 mm/h, proteína C reactiva (PCR) 29.8 mg/dl, procalcitonina 33 ng/ml, ferritina 1,622 ng/ml, fibrinógeno 666 mg/dl, dímero D 6,188 ng/ml, interleucina 6 (IL-6) 3,023 pg/ml y enzimas cardiacas troponina 20.4 pg/ml, mioglobina 92.3 ng/ml, pro- péptido natriurético tipo B 24,756 pg/ml. Prueba de reacción en cadena de la polimerasa SARS-CoV-2 negativa, Ig G para SARS-CoV-2 positiva. Examen general de orina con piuria estéril (leucocitos 76/μl). Hemocultivo negativo. Ecocardiograma: disfunción ventricular FEVI 44% (fracción de eyección) y ectasia en arteria coronaria derecha (z score +2.3). Valor strain –13.9% (método de deformación miocárdica) (Fig. 1). Se estableció el diagnóstico de PIMS-TS de acuerdo con los criterios de los CDC por la presencia de fiebre mayor de 38 °C más de 24 horas; evidencia de inflamación en el laboratorio: PCR, VSG, fibrinógeno, procalcitonina, dímero D, ferritina, IL-6 y neutrófilos elevados e hipoalbuminemia. Afección multiorgánica (choque con ecocardiograma anormal y síndrome de insuficiencia respiratoria aguda). Exantema, dolor abdominal, vómito, enfermedad grave que requirió hospitalización. Exposición a COVID-19 cuatro semanas previas al inicio de los síntomas. Por el estado de choque y deterioro respiratorio se inició ventilación mecánica invasiva, soporte inotrópico y vasopresor (norepinefrina, epinefrina y levosimendán); gammaglobulina intravenosa (IGIV) a una dosis de 2 g/kg y pulsos de metilprednisolona 30 mg/kg/día. A las 48 horas, por datos de choque refractario se agregó vasopresina y al tercer día presentó mayor elevación de marcadores inflamatorios (ferritina de 2,583 ng/ml, PCR 31 ng/ml e IL-6 de 6,034 pg/dl), por lo que se administró tocilizumab (12 mg/kg/dosis) con previa transfusión de aféresis plaquetaria debido a trombocitopenia. Efectividad evidente inmediata con mejoría clínica, descenso gradual de aminas, menos parámetros de soporte ventilatorio y disminución de marcadores inflamatorios (Fig. 2). Ecocardiograma de control con mejoría de FEVI a 57% y del valor de strain (Fig. 3), así como resolución de ectasia (z score –0.95). Se egresó de UTIP al noveno día.
Figura 1. Análisis de deformación miocárdica con valor de strain longitudinal de –13.9%.
Figura 2. Se observa descenso de interleucina 6 (IL-6) posterior a la administración de tocilizumab.
Figura 3. Valor de strain longitudinal posterior al tratamiento de –23.7%.
Discusión
El PIMS-TS, al tratarse de una entidad relativamente nueva, representa un reto tanto diagnóstico como terapéutico. Este caso se presentó con refractariedad a la terapia inmunoduladora inicial y compromiso multiorgánico que condicionó riesgo para la vida del paciente. En forma individualizada y de acuerdo con las guías descritas, las decisiones terapéuticas deben ser tomadas por el experto en la entidad (PIMS-TS), en el centro hospitalario de infraestructura adecuada y bajo una atención multidisciplinaria.
Durante el transcurso de la pandemia por COVID-19 se obtuvieron resultados favorables con el uso de tocilizumab8, sin embargo estudios posteriores no mostraron mejoría significativa ni disminución de la mortalidad9. En población pediátrica la experiencia es limitada. Solo existen reportes de casos de PIMS-TS tratados con tocilizumab. Se ha descrito en una serie de casos de 33 pacientes la utilización en 12 niños con IL-6 elevada10. Otros reportes de casos presentaron evolución clínica favorable con el uso de tocilizumab11,12, como en nuestro caso.
Se optó por el uso de tocilizumab como alternativa terapéutica con base en los mecanismos fisiopatológicos involucrados y el perfil inflamatorio que afectaba al paciente.
El objetivo terapéutico en PIMS-TS debe ser oportuno, apegados a las guías. En casos refractarios, como el que describimos, las decisiones terapéuticas deben ser oportunas y acertadas, para evitar la progresión a falla orgánica múltiple, que llevaría al paciente a un desenlace fatal. El objetivo es detener la inflamación.
La detección temprana fue fundamental, así como la participación de un equipo multidisciplinario para la identificación de las complicaciones y el establecimiento del tratamiento oportuno, en un centro hospitalario que cuente con los recursos de infraestructura, tecnología y farmacológicos.
La enfermedad refractaria se define como la persistencia de la fiebre y/o afectación significativa orgánica después de la terapia inmunomoduladora inicial13. Estos pacientes presentan falta de mejoría clínica, persistencia de elevación de marcadores inflamatorios e incremento de aminas vasoactivas 24 a 48 horas después del inicio del tratamiento13. Ante esta situación, es necesaria una evaluación multidisciplinaria y realizar una revaloración para descartar otros diagnósticos diferenciales como: sepsis, enfermedad de Kawasaki refractaria, síndrome de activación de macrófagos, síndrome de choque tóxico estafilocócico, infecciones virales, etc. Las recomendaciones actuales de manejo se basan en guías terapéuticas que fueron elaboradas tras la revisión de estudios clínicos observacionales y el tratamiento de otros síndromes hiperinflamatorios. Las terapias inmunomoduladoras de primera línea son IGIV y glucocorticoides; combinados o en forma secuencial de acuerdo con la respuesta a la terapia inicial4,5,14. En casos de refractariedad se sugieren dosis altas (10 a 30 mg/kg/día) de glucocorticoides (metilprednisolona), anakinra, tocilizumab o infliximab7,13. Cada uno de estos fármacos tienen indicaciones y contraindicaciones precisas.
Conclusiones
Este caso demuestra la efectividad con el uso de inhibidor de la IL-6 (tocilizumab) como alternativa terapéutica en el caso de PIMS-TS refractario a la terapia inmunomoduladora inicial. Se requieren más estudios para realizar un análisis de las opciones terapéuticas en casos de refractariedad.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener conflicto de intereses.
Financiamiento
Los autores declaran no haber recibido financiación para este estudio.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores han obtenido la aprobación del Comité de Ética para el análisis y publicación de datos clínicos obtenidos de forma rutinaria. El consentimiento informado de los pacientes no fue requerido por tratarse de un estudio observacional retrospectivo.
