Introducción
La sepsis neonatal es una causa importante de morbilidad y mortalidad en recién nacidos. Su prevalencia global oscila entre uno y cinco casos por cada 1,000 recién nacidos vivos. El riesgo aumenta con la disminución de la edad gestacional. Se define como sepsis neonatal temprana aquella que se presenta dentro de los primeros siete días de vida y sepsis neonatal tardía después de los siete días de vida. Los principales agentes patógenos son bacterias como Streptococcus B hemolítico y Escherichia coli, siendo poco frecuentes las infecciones por hongos1.
Candida lusitaniae fue descrita por primera vez en 1959, se aisló en el tracto gastrointestinal de animales. En 1979 se reportó el primer caso humano causado por este patógeno2,3. Candida spp. se asocia a infecciones nosocomiales, con una morbilidad y mortalidad significativa en recién nacidos. La candidiasis sistémica es la tercera causa de infección más común de sepsis neonatal tardía4,5. Afecta a aproximadamente el 2-16% de los recién nacidos con peso muy bajo al nacer. Los grupos de riesgo incluyen prematuridad, uso de antibióticos, esteroides, catéteres, tubos endotraqueales, así como estancia prolongada en terapia intensiva neonatal6. La falta de signos o síntomas específicos para candidiasis son un reto diagnóstico, sin embargo el diagnóstico temprano es importante para el control de la infección. Se ha reportado gran resistencia antifúngica, por lo que es muy importante realizar métodos de susceptibilidad antes y durante el tratamiento.
El objetivo es describir las características clínicas y de laboratorio que orientaron al diagnóstico de sepsis neonatal por C. lusitaniae, así como los diferentes tratamientos que pueden ser empleados.
Reporte de caso
Recién nacido de sexo masculino pretérmino de 28.4 semanas de gestación, con madre de 26 años de edad, cuarta gestación, dos partos, un aborto, grupo y RH 0+, antecedente de rotura prolongada de membranas de 11 días de evolución, recibiendo antibioticoterapia vía intravenosa y esquema completo de maduración pulmonar. Inicia trabajo de parto, el cual no se logra detener. Nacimiento por vía vaginal, liquido amniótico claro; el recién nacido llora y respira al nacer, se califica con Apgar 8 al primer minuto, 9 a los 5 minutos, peso de 1,180 gramos, talla 37.5 cm, perímetro cefálico 27 cm, inicia con datos de dificultad respiratoria a expensas de tiraje intercostal bajo y retracción xifoidea leve (Silverman Anderson de 3), saturación del 90%, se coloca Neopuff con presión positiva al final de la espiración 5 y fracción inspirada de oxígeno 30%, se traslada a terapia intensiva neonatal y se toma radiografía toracoabdominal, con datos de membrana hialina.
Se administra surfactante técnica INSURE (intubación, surfactante, extubación) y cafeína durante la primera hora de vida, se toman laboratorios al nacimiento (Tabla 1), se interconsulta al servicio de infectología, se indica gammaglobulina, ampicilina y cefotaxima previa toma de hemocultivo, el cual se reporta negativo, con evolución clínica favorable.
Tabla 1. Laboratorios séricos al nacimiento y a los siete días de vida
| Laboratorios | Resultados al nacimiento | Día siete de vida |
|---|---|---|
| Biometría hemática | Hemoglobina14.8 mg/dl, hematocrito 44.6%, leucocitos 2,700, neutrófilos 20%, linfocitos 57%, bandas 4%, plaquetas 147,000 | Hemoglobina 11.5 mg/dl, hematocrito 34.2%, leucocitos 9,800, neutrófilos 40%, linfocitos 40%, bandas 18%, plaquetas 42,000 |
| Proteína C reactiva | 2.43 | 7.03 |
| Procalcitonina | 84.9 | 0.81 |
| Hemocultivo | Negativo | Candida lusitaniae |
| Ultrasonido transfontanelar | Sin alteraciones | Sin alteraciones |
| Beta-d-glucano | – | Positivo |
El día 7 de vida presenta apneas de repetición, datos de dificultad respiratoria y distensión abdominal, se toman laboratorios de control continuando con leucopenia, trombocitopenia y reactantes de fase aguda aumentados (Tabla 1), beta-d-glucanos positivo, escalando antibioticoterapia a meropenem, vancomicina y fluconazol por sospecha de sobreinfección por hongos, en menos de 24 horas se reporta hemocultivo positivo a C. lusitaniae sensible a fluconazol, ketoconazol, anfotericina B y resistente a itraconazol y miconazol (Fig. 1).
Figura 1. Examen microscópico directo con crecimiento de levaduras.
El día 12 de vida se toma hemocultivo periférico positivo a C. lusitaniae (Tabla 2), sin mejoría clínica, apareciendo hepatomegalia, ictericia, trombocitopenia y anemia; se agrega al tratamiento anfotericina B liposomal, se suspenden meropenem y vancomicina, se transfunde en varias ocasiones aféresis plaquetarias y concentrado eritrocitario, además de administrar trombopag durante 15 días. Se realiza abordaje completo, el servicio de oftalmología diagnóstica diagnostica retinitis y vitritis en ojo derecho por Candida (Fig. 2). Se des carta endocarditis por ecocardiograma ni colecciones hepáticas o renales en el ultrasonido abdominal.
Tabla 2. Hemocultivo y tratamiento
| Días de vida extrauterina | Resultado | Manejo |
|---|---|---|
| < 24 horas | Negativo | Ampicilina + cefotaxima |
| 7 | Candida lusitaniae | Meropenem + vancomicina + fluconazol |
| 12 | C. lusitaniae | Anfotericina B liposomal + fluconazol |
| 16 | C. lusitaniae | Anfotericina B liposomal + fluconazol |
| 19 | C. lusitaniae | Anfotericina B liposomal + caspofungina |
| 23 | Enterobacter agglomerans | Anfotericina B liposomal + caspofungina Piperacilina/tazobactam |
| 26 | Negativo | Anfotericina B liposomal + caspofungina |
| 39 | Negativo |
Figura 2. Fondo de ojo: retinitis y vitritis en ojo derecho por Candida.
Con 18 días de vida y al reportarse hemocultivos de control con crecimiento de C. lusitaniae se suspende el fluconazol y se agrega caspofungina al manejo, con mejoría clínica paulatina, se toman controles de hemocultivo con crecimiento de C. lusitaniae hasta el día 23 de vida extrauterina, el cual se reporta negativo para levaduras y positivo a Enterobacter agglomerans, se inicia piperacilina/tazobactam, continuando con doble esquema antifúngico por 10 días más con los siguientes hemocultivos negativos (Tabla 2).
Discusión
La candidiasis es un problema de salud en las unidades de cuidado intensivo neonatal, causa importante de morbilidad y mortalidad que ha ido en aumento en los últimos años, siendo importante considerar nuevos tratamientos antifúngicos. Se estima la existencia de 1.5 a 5 millones de especies de hongos, aunque menos de 300 especies causan enfermedad en los humanos. Candida albicans sigue siendo la especie dominante en la mayoría de las unidad de cuidados intensivos neonatales, seguida por Candida parapsilosis, Candida glabrata, Candida tropicalis y Candida krusei, sin embargo se ha visto aumento en especies no albicans4,5.
C. lusitaniae es causa poco frecuente de sepsis en recién nacidos. En una revisión internacional en dos casos de 59 recién nacidos se aisló C. lusitaniae, en otro estudio que incluyó 137 recién nacidos solo un caso fue por C. lusitaniae7. La infección por C. lusitaniae en neonatos es muy rara, con una prevalencia de menos del 1.8%7,8.
C. lusitaniae es capaz de colonizar diferentes sitios anatómicos y por lo tanto tiene papel potencial como patógeno nosocomial. Las levaduras tienen la capacidad de colonizar tejidos que a menudo invaden en forma de pseudohifas, con ayuda de adhesinas y enzimas, las cuales permiten la entrada a las células del huésped. Tras la detección de Candida se activa la inmunidad innata y adaptativa de tal manera que se crea una respuesta contra el patógeno, sin embargo esto no pasa en los recién nacidos, lo que conduce a infecciones crónicas5,8. La prematuridad aumenta la vulnerabilidad de infecciones, porque se ha demostrado que la maduración de las células inmunitarias es incompleta5,7.
En los recién nacidos pretérmino Candida representa el tercer agente causal más común de sepsis tardía, otros factores de riesgo son: peso bajo al nacimiento, uso de antibioticoterapia prenatal y posnatal, uso de esteroides, catéteres, ventilación mecánica, nutrición parenteral5,6,9. En un estudio internacional se identificaron 11 casos con diagnóstico de sepsis neonatal por C. lusitaniae, de los cuales siete fueron prematuros entre 24 y 36 semanas de gestación con peso entre 600 y 2,850 gramos, todos habían presentado septicemia bacteriana antes de desarrollar candidiasis y recibieron antibiótico durante periodos variables. El periodo de diagnóstico varió entre 10 y 60 días7.
Las manifestaciones clínicas son inespecíficas, entre los signos y síntomas más frecuentes se encuentran: apnea, letargia, distensión abdominal, hepatomegalia, esplenomegalia, colestasis, disfunción renal, deterioro respiratorio e hiperglucemia, la fiebre se presenta con poca frecuencia. Por lo anterior, se debe sospechar infección por Candida en aquellos pacientes con factores de riesgo y que presenten manifestaciones clínicas similares a una sepsis bacteriana10,11.
El diagnóstico es desafiante, los signos y síntomas son inespecíficos, por lo que se requiere una combinación de evaluación clínica, radiológica y aislamiento de cultivos. Ante la sospecha de candidiasis sistémica se debe solicitar hemocultivo, ya que el 70% de los casos es el principal sitio de aislamiento o cultivos de fluidos orgánicos por ser el diagnóstico de certeza, sin embargo muchas veces el crecimiento de los hongos puede ser lento12. El diagnóstico estará basado en la sospecha clínica y de esta manera iniciar tratamiento oportuno13. Se ha definido candidiasis persistente a la presencia de hemocultivo positivo a las 72 horas del inicio de tratamiento anti- fúngico14. Otros estudios de apoyo son: biometría hemática, donde es común encontrar trombocitopenia, glucosa central por el riesgo de hiperglucemia, estudios de función renal y hepática previo uso de antifúngicos, examen general de orina con búsqueda de levaduras, ultrasonido transfontanelar, renal y hepático para descartar presencia de abscesos, en otros casos será necesario tomografía axial computarizada o resonancia magnética, al ser más precisas. Ecocardiograma para descartar vegetaciones, las cuales están presentes en el 5-15% de los casos de candidiasis sistémica. A todos los pacientes con candidiasis sistémica se les debe realizar evaluación oftalmológica12,15.
El tratamiento inicial para las infecciones fúngicas es controvertido, esto por los efectos adversos descritos que causan en los recién nacidos y la gran resistencia que algunos presentan. La anfotericina B y el fluconazol han sido los fármacos comúnmente utilizados en pacientes con infección por C. lusitaniae desde los primeros casos reportados. Se ha reportado incremento en la mortalidad por infección de C. lusitaniae asociado al retraso del diagnóstico e inicio de tratamiento tardío, pero también por la resistencia antifúngica16. En comparación con otras cepas, C. lusitaniae se caracteriza por ser altamente resistente hasta en un 60%17. Se recomienda realizar pruebas de susceptibilidad antes como durante la terapia con el fin de identificar qué medicamentos son los indicados para cada paciente e identificar si hay resistencia a alguno.
La anfotericina B convencional o desoxicolato ha representado la terapia estándar en las terapias de cuidado intensivo desde 1950. Es un fármaco antifúngico polieno macrólido aislado de Streptomyces nodosus. Mediante la interacción con el ergosterol de la pared celular fúngica, despolariza la membrana celular causando la formación de poros que aumentan la permeabilidad de proteínas y electrolitos produciendo muerte celular. Se prefiere su administración intravenosa debido a que se absorbe poco por el tracto gastrointestinal. Tiene un efecto nefrotóxico, secundario a disminución del flujo sanguíneo renal y disminución de la tasa de filtrado glomerular, por lo cual se tiene que vigilar la dosis terapéutica en pacientes neonatales. Debido a que se une principalmente a proteínas, su penetración en espacios extracelulares es muy limitada. La dosis neonatal recomendada es de 0.5-0.15 mgkgdía18.
El manejo con fluconazol es activo contra la mayoría de las especies de Candida, su función es reducir la concentración de ergosterol que le da integridad de la membrana15. Es fácilmente absorbido, con biodisponibilidad oral que resulta en concentraciones igual al 90% de los logrados por administración intravenosa18. Es eficaz y bien tolerado en neonatos, pero no se considera de primera línea en candidiasis invasora debido a que tiene un predominio de efecto mayormente fungistático que fungicida. La dosis neonatal recomendada es de 12 a 25 mg/kg/dosis de impregnación y de mantenimiento 6-12 mg/kg/día, la cual se suspenderá dos semanas después de tener hemocultivo negativo19.
Las equinocandinas actualmente disponibles son caspofungina, anidulafungina y micafungina. La más utilizada en neonatos es caspofungina, un agente antifúngico que inhibe la síntesis del componente beta-(1-3)-d-glucano de la pared celular fúngica. Actúa contra muchos tipos de Candida resistentes a fluconazol y anfotericina. Su principal beneficio es que genera menos efectos adversos respecto al grupo de las anfotericinas. La dosis recomendada es de 25 mg/m2 18,19.
Por lo anterior, es necesario seguimiento estrecho del paciente, tomando cultivos de control para descartar resistencias y decidir qué conducta terapéutica seguir o si es necesario cambio del manejo antifúngico, así como vigilar presencia de efectos secundarios que pudiesen presentar.
Conclusión
Candida lusitaniae es un patógeno poco conocido y oportunista en recién nacidos pretérmino. Es importante identificar factores de riesgo asociados a esta infección. Una vez identificado como agente causal se debe conocer la susceptibilidad antes y durante la terapia, ya que se ha reportado resistencia a antifúngicos, sobre todo a anfotericina B. La mala respuesta clínica al tratamiento puede ser indicativa de resistencia. Actualmente existen alternativas como el uso de azoles o equinocandinas.
Financiamiento
Los autores declaran no haber recibido financiación para este estudio.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener conflicto de intereses.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores han obtenido la aprobación del Comité de Ética para el análisis y publicación de datos clínicos obtenidos de forma rutinaria. El consentimiento informado de los pacientes no fue requerido por tratarse de un estudio observacional retrospectivo.
Uso de inteligencia artificial para generar textos. Los autores declaran que no han utilizado ningún tipo de inteligencia artificial generativa en la redacción de este manuscrito ni para la creación de figuras, gráficos, tablas o sus correspondientes pies o leyendas.
